Democrata antifascista, conspirador contra a monarquia, militante republicano e resistente durante a Ditadura, este notável escritor é autor de uma das mais importantes obras literárias portuguesas do século XX, abrangendo ficção, crítica, biografia, evocação histórica, ensaio, teatro, etnografia, polémica, tradução e contos para crianças.
Depois de ter frequentado o colégio jesuíta da Senhora da Lapa, entra no Colégio de Lamego (Lamego) em 1900, estuda Filosofia em Viseu e ingressa, depois, no Seminário de Beja, obedecendo a um desejo de sua mãe que queria fazê-lo sacerdote. Em 1903, por falta de vocação, abandona os estudos durante a primeira parte do Curso Teológico no Seminário e fixa-se em Lisboa. Em 1904 regressa a Soutosa (Concelho de Moimenta da Beira), onde fica até 1906, ano em que se fixa em Lisboa. Colabora então no jornal republicano A Vanguarda.
Em 1907, em parceria com José Ferreira da Silva, escreve A Filha do Jardineiro, obra de ficção de propaganda republicana e de crítica às figuras do regime monárquico. Na capital, a par dos estudos e de pequenos trabalhos de tradução e jornalismo, entregou-se a actividades de conspiração contra a Monarquia e de promoção dos ideais da República. Foi preso (1907) na sequência de um acidente com explosivos que, no seu quarto, vitimou dois «carbonários», mas conseguiu evadir-se e partir para Paris (1908), onde veio a diplomar-se na Universidade da Sorbonne – aqui, inscrito no curso de Filosofia, tem a oportunidade de ouvir mestres como George Dumas, André Lalande, Levy Bruhl, Durckeim, e contacta com a intelectualidade portuguesa que, também por motivos políticos, se via forçada a viver fora de Portugal. Entre 1908 e 1914, divide a sua residência entre Paris e Berlim, e publica, então, a sua obra de estreia, Jardim das Tormentas (1913).
Com a eclosão da 1ª Grande Guerra (1914), regressou a Portugal.
Leccionou no Liceu Camões (Lisboa) e juntou-se ao grupo que constituiu a Seara Nova, integrando a sua primeira direcção.
Em 1918 publica o primeiro romance, «A Vida Sinuosa, que dedica à memória do seu pai, Joaquim Francisco Ribeiro. A convite de Raul Proença, entrou em 1919 para a Biblioteca Nacional, onde iria trabalhar até 1927. Porém, intransigente defensor da justiça e da liberdade, envolveu-se em conspirações contra o regime de ditadura do Estado Novo, sofreu perseguições (1927-28) e a prisão, e foi forçado a novo exílio em Paris. (Em 1928 entrou na revolta de Pinhel, foi encarcerado no presídio de Fontelo, Viseu, evadiu-se e voltou a Paris).
Em 1929, casa com Jerónima Dantas Machado, filha de Bernardino Machado.
Entretanto, em Lisboa, é julgado à revelia em Tribunal Militar, e condenado.
Em 1930 nasce-lhe o segundo filho, Aquilino Ribeiro Machado (que viria a ser Presidente da Câmara Municipal de Lisboa entre 1977 e 1979). Em 1931 vai viver para a Galiza e, em 1932, volta a Portugal clandestinamente.
Em 1952, faz uma viagem ao Brasil onde é homenageado por escritores e artistas, na Academia Brasileira de Letras. Em 1956, é fundador e presidente da Sociedade Portuguesa de Escritores. Em 1957, publica A Casa Grande de Romarigães e, em 1958, Quando os Lobos Uivam - que será objeto de feroz perseguição censória, incluindo um processo crime. Nesse mesmo ano, é nomeado sócio efectivo da Academia das Ciências de Lisboa e destaca-se como apoiante da candidatura de Humberto Delgado à presidência da República.
Em 1960, foi proposto para o Prémio Nobel da Literatura por Francisco Vieira de Almeida, proposta subscrita por José Cardoso Pires, David Mourão-Ferreira, Urbano Tavares Rodrigues, José Gomes Ferreira, Maria Judite de Carvalho, Mário Soares, Vitorino Nemésio, Abel Manta, Alves Redol, Luísa Dacosta, Vergílio Ferreira, entre muitos outros.
Em 1963 foi homenageado em várias cidades do país, por ocasião dos cinquenta anos de vida literária, e morreu no dia 27 de Maio desse ano. A Censura não perdeu tempo a comunicar aos jornais que não seria permitido falar das homenagens que lhe estavam a ser prestadas. Aquilino Ribeiro foi sepultado no Cemitério dos Prazeres.
Em 1982, Aquilino Ribeiro foi agraciado, a título póstumo, com o grau de Comendador da Ordem da Liberdade.
Em 2007, a Assembleia da República decide homenagear a sua memória e conceder aos seus restos mortais as honras de Panteão Nacional. A cerimónia de trasladação para a Igreja de Santa Engrácia (Lisboa) ocorreu a 19 de Setembro desse mesmo ano.
Em cinquenta anos de actividade literária, Aquilino produziu romances, contos, novelas, ensaios, biografias e literatura infantil.
Foi membro efectivo (a partir de 1958) da Academia das Ciências.
Foi iniciado mação (1907) na Loja Montanha (Lisboa, Grande Oriente Lusitano Unido), tendo pertencido à Carbonária Portuguesa.
Há uma biblioteca e uma Fundação/Casa-Museu com o seu nome em Moimenta da Beira.
Em Setembro de 2018, como forma de evocar Aquilino Ribeiro, a sua vida e percurso literário, o Município e a Biblioteca Abade Vasco Moreira levaram a cabo uma semana de actividades culturais e educativas, que contemplaram a «semana aquiliniana da leitura», visitas guiadas, apresentação de documentários, séries e sessões de leitura.